近日，重慶大學藥學院張敏課題組在國際知名期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上發表了題為“A Bischler-Napieralski and homo-Mannich sequence enables diversi?ed syntheses of sarpagine alkaloids and analogues”的原創性研究論文（圖1）。重慶大學藥學院為第一通訊單位。

圖1. 研究概況

天然產物的多樣性結構和易于與生物大分子結合的特點賦予了其在新藥研發中不可替代的重要地位，是發現候選藥物和藥物先導結構的重要來源。然而天然產物結構復雜、天然來源有限，其化學結構也需要深度改造以提升成藥性。因此，開發高效簡潔的合成方法和策略，實現天然產物家族多分子的集群式全合成和結構深度改造，深入開展活性研究，發現天然產物新活性和作用機制，并揭示其構效學關系，具有重要的科學研究價值和新藥研發應用前景。Sarpagine生物堿歷史悠久，主要來自于夾竹桃科和鉤吻科等具有傳統用藥歷史的植物中，目前已有超過100個成員被分離鑒定，但由于在生物體內含量極低，限制了其活性研究和作為藥物候選分子的進一步開發。張敏課題組近日利用甲酰胺的Bischler-Napieralski反應產生亞胺離子，隨后其與分子內的環丙醇基團發生homo-Mannich反應，在無保護基使用下快速高效地實現了吲哚并9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷橋環骨架的構建，完成了系列sarpagine生物堿及其衍生物的全合成。通過系統的活性篩選找到了抗癌活性比天然產物提高10倍的衍生物，并揭示了其作用機制為誘導鐵死亡而發揮抗腫瘤作用。該研究不僅發展了一條新穎高效的合成Sarpagine生物堿的新路線，也為進一步挖掘該類生物堿的藥用價值奠定了基礎。

該論文由弘深青年教師邱寒月等人完成，通訊作者是張敏教授。該研究得到國家自然科學基金委、中央高校基本科研業務費、重慶市科技局、瀘州市科學技術和人才工作局等的經費支持。

論文信息：

A Bischler-Napieralski and Homo-Mannich Sequence Enables Diversified Syntheses of Sarpagine Alkaloids and Analogues. Hanyue Qiu, Xinghai Fei, Jiaojiao Yang, Zhen Qiao, Shan Yuan, Hu Zhang, Ling He, and Min Zhang*. Nature Communications, 2023, 14, 5560. DOI: 10.1038/s41467-023-41268-9. URL: https://www.nature.com/articles/s41467-023-41268-9